核心在于掌握其出招规律并选择优势角色。大蛇的主要威胁招式有三个，必须针对性化解。其阳光普照为全屏攻击，看到大蛇抬手时应立刻下蹲防御以大幅减伤，或使用超必杀技释放时的无敌帧来抵消伤害并进行反击。对于其近距离高伤害的掏心技能，关键在于保持一到两个身位的距离以避免被击中，并可用下段轻攻击提前打断其起手动作。面对大蛇的跳跃抓击，盲目起跳躲避容易失误，正确的做法是预判其落点进行移动或使用对空技。
选择合适的角色是降低难度的关键部分角色因其性能对攻略大蛇有明显帮助。草薙京作为最稳定的选择，可以利用中距离的牵制连招进行消耗，其超必杀无式既能用于对抗阳光普照，命中后也能造成可观伤害。神乐千鹤凭借布阵技能可以实现远程压制，限制大蛇的行动。八神庵则拥有极高的爆发力，近身连招配合超必杀八稚女能快速削减大蛇血量，但需注意控制距离防范掏心。由特定角色组成的队伍也有效，例如使用草薙京、二阶堂红丸、大门五郎这一组合，并让大门五郎通过特定招式消耗大蛇血量，最后由草薙京进行终结。
应贯彻持续压制的思路不可在连招结束后轻易后撤，要通过轻攻击等方式逼迫大蛇持续处于防御状态，从而限制其发动致命技能的机会。能量豆的管理至关重要，不应随意使用，建议在自身血量危急或需要一击决胜时，用于释放高伤害超必杀来扭转战局。
