221组合作为梦幻西游中效率较高的五开阵容，通常由2个地府、2个女儿村和1个无底洞组成，其核心优势在于固伤输出和任务通刷能力。宠物的选择需围绕效率、生存和性价比展开，优先考虑攻宠与须弥法宠的搭配。攻宠推荐高连击、高必杀、高偷袭的变异鬼将或鼠先锋，资质要求攻击1800以上、速度资质1650套装选择高连套提升输出稳定性。须弥法宠则以高魔心、高法暴、高法波为核心技能，速度资质需保证在1200确保出手顺序优先于怪物。
全力攻宠是221组合的核心配置之一，适用于抓鬼、副本等常规任务。变异鬼将因攻击资质优异且自带高必杀技能，成为性价比首选，而鼠先锋凭借高速度资质更适合追求效率的玩家。须弥法宠则适用于铃铛、周末活动等需要快速清场的场景，其高爆发能力可显著缩短战斗回合。需须弥法宠的抗性较弱，需搭配高神佑或高幸运技能提升生存能力。若预算有限，可选择蓝书技能组合，但须确保核心技能如高魔心、高法暴的覆盖。
血攻宠在221组合中属于补充型选择，主要用于高难度任务如秘境降妖、侠士副本等。这类宠物需具备4000血量以上和2000攻击以上的面板属性，技能搭配高连击、高吸血和高神佑，内丹推荐舍身击和迅敏。血攻宠的生存能力较强，可有效分担人物单位的压力，但造价较高，适合长期投资的玩家。若专注于日常任务，则无需刻意追求血攻宠，全力攻宠与须弥法宠的组合已能满足大部分需求。
神兽因其永生特性且无需额外消耗寿命，成为部分五开玩家的选择。超级神猴、超级神羊等物理系神兽具备稳定的输出能力，但价格较高，适合预算充足的玩家。法系神兽如超级赤焰兽在任务中表现尚可，但爆发力不如须弥法宠，性价比相对较低。神兽的优势在于长期使用无需维护，但短期内难以回本，需根据自身经济情况权衡。
